重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白白点

阿尔茨海默患（AD）的发掘出至今已过去了一个多世纪，但仅仅是一个最终预防，治疗或治愈的疾患。基因及环境被认为是引发该患的重要因素。其中会，髓系细胞核2中会表达出来一连串受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默患密切相关的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项一新研究工作表明，TREM2的高可能会基因型可能会加剧神经中会的巨噬细胞核——小结缔组织细胞核热量赤字。当这些细胞核在热量积压情况下工作时，它们最终有助于清除抗原疣的积累，因而最终维护皮质人身安全抗原疣的破损。β-淀粉样抗原是一种黏性抗原，它是皮质在行使短时间机制时产生的一种副产物。如果这些抗原质最终被迅速清除，聚集转变成疣块，它就可能会破损附近的皮质。β-淀粉样抗原疣块是阿尔茨海默患的主要有机体外观上之一。Marco Colonna教授真是，“每个人都有一些抗原疣，但这些小结缔组织细胞核的活动能影响疣块对皮质的破损相对。”如果小胶细胞核机制障碍，神经就可能会快速神经退化的过程。如果这些细胞核机制更强大，神经就可以延迟这个过程。”这项研究工作结果显示，如果能让小结缔组织细胞核保持热量充足，那么我们就必须减低神经破损，可先制止老年痴呆症患患经历认知复苏。页面缺少：Cell热量积压的小结缔组织细胞核自噬被诱导小结缔组织细胞核是神经中会的技工，它们吞噬并破坏致死的细胞核，微生物和分子碎裂。Colonna和他的合作者在此之后的研究工作并未表明，短时间的小结缔组织细胞核必须合围抗原疣，遏制破损地带。然而，缺乏TREM2的活体的小结缔组织细胞核最终顺利完成这些机制，它们可能会任由抗原疣更广泛地扩散并破损皮质。为了推定为何收纳某种TREM2基因型的小结缔组织细胞核最终顺利完成自己的职责，Colonna、博士后研究工作部门Tyler Ulland和研究工作生Wilbur Song及合作者们构建了易产生淀粉样疣和敲除TREM2的活体。当研究工作部门在显微镜下观察小结缔组织细胞核时，他们发掘出这些细胞核内产生了大量的自噬绒毛蒸（autophagic vesicles），这些自噬异常广为人知的小结缔组织细胞核早就消化自身的抗原质。结合葡萄糖组学和RNA测序，研究工作部门发掘出这种异常自噬与mTOR信号通路缺陷有关，而mTOR信号通路能影响ATP水准和催化捷径，这意味着小结缔组织细胞核的热量储备即将耗尽。紧接著，研究工作部门观察了收纳了高可能会TREM2基因型的老年痴呆症患患验尸的小结缔组织细胞核。这些细胞核的自噬系统同样被过份诱导。在AD模型活体（5XFAD）中会，紊乱TREM2可能会使自噬异常广为人知。页面缺少：Cell为小结缔组织细胞核供能，恢复其吞噬机制研究工作部门可推测，如果TREM2缺乏加剧了热量过剩，那么为小结缔组织细胞核备有额外的热量或许能可能会恢复它们的工作潜能。研究工作部门用一种热量丰富的有机化合物——Cyclocreatine处理活体小结缔组织细胞核，果然发掘出这些小结缔组织细胞核重一新合围了淀粉样抗原疣块。为了验证这种有机化合物前提能减低各部位神经的破损，研究工作部门给敲除TREM2的活体进食了6个月初的Cyclocreatine或临床实验。结果发掘出，在进食Cyclocreatine的活体的神经中会，小结缔组织细胞核合围抗原疣，皮质破损很大减低。Ulland真是：“如果你不足之处小结缔组织细胞核的葡萄糖潜能，你可以减低很多破损。这表明，小结缔组织细胞核需要状态良好才能处理这些对皮质的阻碍。”热量不足之处（+cyclocr）可以维护Trem敲除的AD模型活体的皮质。（蓝色：淀粉样抗原疣。粉红色：小结缔组织细胞核）页面缺少：Cell寻找具备类似Cyclocreatine机制的液体Cyclocreatine和它的类似物MSG（creatine）被作为膳食不足之处剂出售来增肌。然而，这些有机化合物与心脏患、消化道疾患和葡萄糖原因有关。研究工作部门并未开始指标其他必须支持热量葡萄糖，同时又没有Cyclocreatine症状的有机化合物。Colonna真是:“我们强烈反对去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。用药Cyclocreatine，特别是长期用药，可能会有十分情况严重的可能会。”TREM2是小结缔组织细胞核上的一种表面受体，它的基因型增加了患老年痴呆症的可能会，这表明机制齐全的小结缔组织细胞核在神经抵御疾患的潜能中会起着重要效用。Colonna真是:“我们早就试图推定能否让小结缔组织细胞核过十分广为人知从而使它们的机制比短时间情况下更强大。如果只能恢复短时间机制，那么小结缔组织细胞核治疗只可能会对那些小结缔组织细胞核存在缺陷的人有效率。但是如果能使小结缔组织细胞核过份广为人知，这种疗法或许对每个人都有效率。这是一种有趣的有可能。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell